温州医科大学“中美糖尿病并发症研究所（研究所）”自2006年8月与美国路易斯维尔大学医学院合作成立以来，通过卓有成效的国际合作，研究所对糖尿病主要并发症的发病机理和防治措施进行了系统深入的研究，在抗糖尿病及其并发症新药研发方面取得了显著的进展。主要研究工作获得中国国家自然科学基金15项，国际青年糖尿病研究基金2项，美国糖尿病协会基金3项、美国国防部研究基金1项；申请发明专利8项（授权4项），专著1部，以温州医学院中美糖尿病并发症研究所作为署名单位发表SCI论文100余篇。本研究所主要的研究方向如下：
1、糖尿病心肌病
此方向主要研究糖尿病心肌病的发病机理及金属硫蛋白（MT）、成纤维细胞生长因子（FGF）、抗氧化基因包括核因子E2相关因子2（Nrf2）在糖尿病心肌病的发生和发展中的作用及其机制：
1）、主要探讨心脏中ROS/RNS在糖尿病心肌病发生和发展中的作用。过氧亚硝基氮化修饰心脏中的多种蛋白和/或酶使其失活，导致心肌细胞糖、脂代谢紊乱，心脏组织脂肪蓄积，进而诱发严重的炎症反应、从而导致心肌细胞死亡，并且进一步导致心结构重建和功能失调。我们利用心脏特异性高表达或敲除MT（MT-TG/MT-KO）、Nrf2（Nrf2-TG/Nrf2-KO）等小鼠研究证实，MT和/或Nrf2能有效预防STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏的早期氧化损伤、心肌细胞凋亡、炎症反应、晚期心脏结构重建和功能失调。证实特异性激活心脏MT和/或Nrf2等抗氧化基因是预防糖尿病的关键靶点。
2）、血管紧张素II（Angiotensin II, AngII）能诱导产生与糖尿病、慢性酒精中毒等相似的心血管病理改变。利用MT-TG/MT-KO、Nrf2-TG/Nrf2-KO、AT1敲除（AT1-KO）等小鼠或AT1抑制剂研究证实AngII/AT1系统是介导糖尿病、慢性酒精性心血管疾病的关键因素。该研究为利用临床广泛使用的血管紧张素转换酶抑制剂和/或AT1受体抑制剂防治糖尿病、酒精性心肌病提供科学依据。
3)、脂毒性是糖尿病心肌病的主要致病机制之一。在本研究中我们发现糖脂代谢调节因子FGF21能够显著抑制脂毒性及糖尿病诱导的心肌细胞凋亡。体内及体外研究证实FGF21诱导的凋亡保护作用是通过激活Erk1/2-P38MAPK-AMPK信号转导通路而实现的，说明抑制脂毒性是保护糖尿病诱导的心肌细胞凋亡的关键机制。后续研究进一步证实FGF21基因缺失小鼠对糖尿病诱导的心肌细胞凋亡更为敏感。同时我们也证实了FGF21也对糖尿病中后期导致的心肌纤维化及心脏功能紊乱具有明显的抑制作用。
2、糖尿病肾病
此方向主要研究糖尿病引起的氧化损伤、生长因子（FGF21等）表达和/或功能异常、微量元素缺乏与糖尿病肾病、糖尿病骨质疏松的发生和发展的关系。研究发现锌缺乏导致糖尿病肾脏组织Nrf2活性显著下调、抑制肾脏组织抗氧化基因表达、从而破坏肾脏组织的正常抗氧化能力，最终导致糖尿病肾脏组织的氧化损伤。同时发现FGF21能显著抑制1型和2型糖尿病诱导的肾脏损伤，主要的机制是通过抑制糖尿病诱发的炎症反应、氧化应激以及细胞凋亡。另外我们也发现全身低剂量电离辐射也能显著预防糖尿病肾病，有效保护肾脏功能。
3、糖尿病外周血管疾病
主要研究细胞因子（FGF）、基质细胞衍生因子（SDF-1）促进缺血性外周血管增生、防治糖尿病肢端缺血性疾病及其机制。利用具有自主知识产权的SDF-1突变体拮抗剂P2G拮抗干细胞表面CXCR4受体，可以有效动员内皮祖细胞（EPC）进入外周血，促进正常和糖尿病小鼠下肢缺血后血管再生、血流恢复和组织修复。证实FGF、SDF-1等在治疗糖尿病肢端缺血、皮肤溃疡、糖尿病足、糖尿病肾病等领域具有广泛的应用前景。
4、治疗糖尿病及其并发症的新药研发
1）、FGF21治疗糖尿病及其并发症新药研究：探索FGF21通过调节能量代谢治疗糖尿病及其并发症（主要是糖尿病心肌病、糖尿病肾病）的分子细胞机制，同时采用基因工程技术，探索重组FGF21的制备工艺、以期将FGF21开发成临床治疗糖尿病的新药。
2）、P2G治疗糖尿病肢端缺血的新药研究：目前主要考察药效学、中试工艺、治疗标准、部分毒理学、药带动力学，系统评估其成药特征。
3）、姜黄素及其衍生物治疗糖尿病及其并发症新药研究：姜黄素及其衍生物具有显著的抗氧化功能，在防治糖尿病及其并发症方面具有良好的应用前景。
4）、FGF及其制剂治疗糖尿病皮肤病新药：该方向主要系统考察FGF治疗糖尿病皮肤病、外周血管疾病等并发症效应和机制。
5）、Nrf2激动剂治疗糖尿病心肌病、心肌胰岛素抵抗和糖尿病肾病：主要考察Nrf2激动剂Dh404、MG132、SFN等治疗糖尿病心肌病、肾病和血管疾病的药效学，为系统的临床前研究做准备。
代表成果
代表论文（5-8篇）
1. Zhao Y, Tan Y, X********, L********, L********, Cu********, Yan X,L********, Wang G, L********, Ca*********. A novel mechanism by whichSDF-1β protects cardiac cells from palmitate-induce******** stressan******** via CXCR7 an********/p38 MAPK-mediate********-6 generation.Diabetes 62(7): 2545-2558, 2013.
2.Zhang C, Zhang L, Chen S, Feng B, Lu X, Ba********, Liang G, Tan Y,Shao M, Skibba M, Jin L, L********, Chakrabart********, Ca********. Theprevention of diabetic cardiomyopathy by non-mitogenic acidic fibroblastgrowth factor is probably mediate******** the suppression of oxidativestress an********. PLoS One. 2013 Dec 9;8(12):e82287.
3.Tan Y, L********, Prabhu SD, Brittian KR, Chen Q, Yin X, McClainCJ, Zhou Z, Ca********. Angiotensin II plays a critical role inalcohol-induce******** nitrative ******** cell ******** remo********an******** in a protein kinase C/nicotinamide adenine dinucleotidephosphate oxidase-dependent manner. Journal of the American College ofCar******** 2012 Apr 17;59(16):1477-86.
4.Tan Y, Ichikawa T, L********, S********, Yang H, Chen X, GoldblattCS, MeyerCJ, L********, Ca********, Cu********.Diabetic downregulationof Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress-induce insulinresistance incardiac cells in vitro and in vivo. Diabetes. 2011Feb;60(2):625-33.
5.Wang Y, Feng W, Xue WL, Tan Y, Hein DW, L********, Ca*********.Inactivation of GSK-3 by metallothionein preventsdiabetes-relate******** in cardiac energy metabol******** ********oxidative damage an********. D******** 58:1391–1402, 2009.
6.Tan Y, L********, Xiao J, Shao HW, Ding C, Arteel GE, Yan J, Yu H,Ca********#, L********. A novel CXCR4 antagonist derive******** humanSDF-1β enhances angiogenesis in ischemic mice. Cardiovascular Research,82: 513-521, 2009.
7.Zhou G, L********, Hein DW, Xiang XL, Marshall JP, Prabhu SD,Ca*********. Metallothionein suppresses angiotensin II-induce********oxidase act******** nitrosative stress, apoptos******** an********remodeling in the heart. Journal of the American College of Car********52: 655-666, 2008. This work was accompanie******** an EditorialComment, by Dr. Walmor C. De Mello, “Metallothionein reverses theharmful effects of angiotensin II on the diabetic heart. Journal of theAmerican College of Car******** 52: 667-669, 2008.
8.Ca*********, Wang Y, Zhou G, Chen T, Song Y, L********, Kang YJ.Attenuation by metallothionein of early cardiac cell death viasuppression of mitochondrial oxidative stress results in a prevention ofdiabetic cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology.48: 1688-1697, 2006.
发明专利（3-6项）
1.杜军、蔡绍晖、蔡绍皙、谭毅、孙泽群、方强. 基质细胞衍生因子-1α重组突变体的构建和制备.专利授权********.0.
2.蔡绍晖、杜军、谭毅、蔡绍皙、马伟峰、郭芝刚、陈宏远. 双重靶效应基因嵌合重组体及其构建方法和应用. 专利授权********.7.
3.蔡绍晖、杜军、马伟峰、陈宏远、蔡绍皙、谭毅、郭芝刚. 对趋化因子受体CXCR4具有表型敲除效应的重组蛋白及其构建方法.专利授权********.6.
4.谭毅、李校堃、蔡露. 趋化因子受体CXCR4新型拮抗剂SDF-1βP2G的制备和应用. 专利********.2.
5.李湘麒，谭毅，张弛，梁广. 一种膜用生物高分子交联剂及其制备方法与应用. 专利********.9.
6.李湘麒，谭毅，张弛，梁广. 一种辣根过氧化物酶黑色显色剂及其制备方法与应用. 专利********.8.
7.晏小清，蔡绍皙，谭毅，戴小珍.一种携带人CXCR7基因腺病毒及其制备方法和应用. 专利********.5。
科研项目（3-6项）
1.成纤维细胞生长因子21与低剂量辐射联用对2型糖尿病小鼠肾脏协同保护作用的研究。********，国家自然基金，（2012.01-2014.12）；
2.非促分裂型成纤维细胞生长因子突变体预防糖尿病心肌病及其机制研究，********，国家自然科学基金中加健康研究合作计划，（2011.01-2013.12）；
3.CXCR4特异性拮抗剂SDF-1βP2G促进下肢缺血性血管再生的机制研究，********，国家自然基金，（2010.01-2012.12）；
4.FGF21通过抑制GSK-3β活性对糖尿病心肌病的保护作用研究，********，国家自然基金青年基金，（2012.01-2014.12）；
5.金属硫蛋白对糖尿病心肌中ATP合成酶硝化应激的调控作用，********，国家自然基金，（2010.07-2013.06）；
6.妊娠糖尿病所引起的DNA过甲基化导致胚胎神经管畸形的机理研究，********，国家自然基金，（2014.01-2017.12）；
7.成纤维细胞生长因子21与低剂量电离辐射联用对2型糖尿病小鼠肾脏协同保护作用的研究，国家自然科学青年基金，2011.01-2013.12；
8.成纤维细胞生长因子－21对于糖尿病心肌病的保护作用及其机制研究，国家自然科学基金面上项目，2014.01-2017.12；
9.一种治疗肢端缺血性疾病的CXCR4特异性拮抗剂新药SDF-1βP2G的研发，新药创制科技重大专项，2012ZX09103-301-016，2012.01-2015.12；
10.Nrf2 激动剂Dh404预防糖尿病胰岛素抵抗和糖尿病心肌病的机制，国家自然科学基金面上项目，********; 2013.01-2016.12；
收起
