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「有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰」，特鲁多医生的墓志铭道出了医学的本质：医学不仅仅是一门严谨的科学，又是一门与人有关的艺术。
面对与日俱增的工作压力、突飞猛进的医学技术和未曾缓解的医患关系，医务工作者们是否还有一方净土，可以暂停忙碌的脚步、释放紧张的情绪、感受医学之美呢？
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前些日子，大家的朋友圈都被「药神」和「格列卫」刷屏了吧？但，是不是多数文章都大同小异呢？
今天，丁香哥哥就给大家带来 DrWhy 推送的一篇关于格列卫的文章，保证你会有不一样的收获：
世间难有格列卫：哪有什么药神，不过是科学家们的默默坚持
如果最近没见过格列卫这个词，说明您可能过的是一种隐士生活……不过要说谁是药神，Dr.Why 还是觉得，这美称送给发明药物的科学家们才合适，不然就没有这么多的故事了。
不过，药神毕竟是人不是神，格列卫这颗「魔弹」现身江湖前，经历过怎样的故事呢？
「你没有未来了！」
许多赞颂性质的文章里会这么说：为了继续对白血病治疗的探索，格列卫开发的关键人物 Brian Druker 博士，坚决地在 1993 年离开了久负盛名的哈佛大学丹娜-法伯癌症研究院。可是有选择的话，谁愿意离开这种研究圣地呢？
至少 Druker 自己知道，当时的状况可一点儿都不乐观。
胜利者可以书写历史，Brian Druker 教授自然有权利口述历史
「我一直在研究如何抑制慢性髓系白血病（CML）的 BCR-ABL 激酶，感觉就要大功告成了。但一切突然就崩了，先是我的婚姻走到了头。我那时候太专注于研究工作，所以没能尽一个好丈夫的职责，妻子和我分居了。」
「虽说如此，我还是拿着自己的研究成果去找我们的肿瘤学主任，希望这些成绩能让我晋升到副教授，但他看了看我的简历，却扔下了这么一句话：『你这些研究走不通的，我们更希望在其他人身上投入研究经费』。」
「这就等于是告诉我，我在丹娜-法伯九年的旅程没有未来了，我必须问自己：我还相信自己吗？同时代的很多科学家都认为，把治好一种癌症的愿望寄托在抑制一种酶上，是不可能实现的。」[1]
想打消 Druker 从学医伊始，就对白血病和药物治疗固执的追求 [2]，可没那么容易。而且比起其他癌症，科学界对 CML 的认识已经相当深入，尤其是几乎所有患者都存在的，著名的「费城染色体」上的 BCR-ABL 融合基因，被视为靶向治疗最可能从理论变成现实的突破口。
要是潇洒点的话，Druker 就应该在被扫地出门时，扔下一句「此处不留爷，自有留爷处」，不过他那会要忙着横跨整个美国……在西海岸的波特兰，俄勒冈科学与健康大学（OHSU）给了 Druker 建立实验室，继续研究的机会。
用一句很俗的话说，命运的齿轮，从此刻开始转动了。
扬帆，不等于起航
治疗白血病的专家，也不一定要自己去开发药物。在 OHSU 落脚之后，Druker 博士联系了自己的一位老朋友，在 Ciba-Geigy 公司任职的 Nick Lydon，希望他能提供几种 BCR-ABL 激酶的抑制剂用来实验。
顺便一说，Ciba-Geigy 在几年后合并组成的那家公司，叫诺华。
1993 年秋天，Nick Lydon 从瑞士寄来了两种研究其他药物时的副产物，它们虽然不能满足开发时的抗炎要求，但却有着抑制某些酪氨酸激酶，成为抗癌药的潜力，Lydon 就把它们交给了 Druker，其中一种已经有了名字——STI-571。
无心插柳柳成荫，东方不亮西方亮
老话说，不蒸馒头争口气。也许是为了打脸那些曾经看不起他的人，收到药物的 Druker 开始了疯狂的埋头苦干，用他自己的话说，那时候一周在实验室里泡六七十个小时，生活基本就是「吃、睡、实验」。
爱拼才会赢嘛。1996 年，Druker 和 Lydon 联手在《自然·医学》上发表了论文：使用 STI-571 治疗后，CML 细胞被杀灭了 92-98%，而同时存在的正常细胞丝毫无损 [3]！这在当时，可以说是科学家们难以想象的奇迹。
靶向药物问世前，对抗癌症的主要药物是形形色色的化疗药，它们基本都是冲着癌细胞高速的分裂增殖去的，但这样就肯定会误伤同样需要分裂的正常细胞，带来各种各样的副作用。
掉头发应该算是最容易体现的化疗副作用了……电视剧总看过吧？
而 STI-571 这种只杀敌不自损的效果，可以说是彻底改变了认知，所以 Druker 和 Lydon 回忆说，好多同行都对他们的论文抱着极大的怀疑，觉得数据有假，要么就断言这种成果肯定转化不到临床……
但是，跟险些被砍掉研发计划的惊险比起来，质疑都算温和的了。
Ciba-Geigy 公司被合并后不久，Lydon 就离开了新成立的诺华，STI-571 瞬间成了没人疼的孩子 [4]。在诺华看来，全球一年才有多少 CML 患者？继续开发也没赚头啊！本来打算立马开始人体试验的 Druker 仿佛被劈头浇了一盆冷水。
老老实实做动物实验吧。但神药的问世，似乎不来一场过五关斩六将都不行。
药物研发，一般要经过细胞实验-动物实验-人体试验的三步走，但在动物实验阶段，高剂量的 STI-571 体现了明显的肝和膀胱毒性，于是诺华的不少高管反对把药物推向临床试验阶段，甚至建议彻底放弃研发。
区区毒性就要拦住白血病治疗的新药？Druker 当然不干了。副作用那么大的化疗药物用了这么多年，也没见几个人反对啊？再说了，在应对肝和膀胱毒性这些问题上，医生们早就有了丰富的经验，知道该怎么对症处理。
看到说服不了合作伙伴，Druker 只能不太厚道地「背地里下手」，他绕开诺华径直找到 FDA 的专家团队，提交了动物实验的数据，FDA 的答复是：你们这么多数据还担心进不了临床试验？批准 [5]！
壮士此去能复返
记得当年的毕业晚宴上，大家一边向已经成了的情侣们开玩笑地高呼「早生贵子」、「三年抱俩」、「两年生仨」之类的目标，一边非常「认真」地提醒：孩子不准学医，学医打断腿，校友众筹！
不知道美国医生，有没有这种自我吐槽的精神……但在格列卫风起云涌的传记里，就有这么一位主角，是个一度不想学医的医生后人。
获得 FDA 批准试验时，时间已经是 1998 年的秋天。组织药物临床试验，单靠 Druker 和 Lydon 还力有未逮，所以他们又找到了两位肿瘤专家帮忙，其中之一，就是当时在加州大学洛杉矶分校（UCLA）工作的 Charles Sawyers。
三位大神共同分享了 2009 年的拉斯克奖，左一是世代学医的 Sawyers，右一就是幕后英雄 Lydon
Sawyers 一家都是宦门，啊不，白衣天使。爷爷是医生，爸妈是医生，一堆叔婶是医生，但 Sawyers 的本科专业，竟然是名校普林斯顿的历史系……感觉都能脑补出一个叛逆少年不听家人安排的剧本。
不过命中注定要在治病救人上做出些事业，想逃也逃不掉。考进约翰·霍普金斯医学院的第一年，Sawyers 就被当时方兴未艾的靶向治疗概念彻底迷住了，一种基因突变，就能决定疾病的临床表现和治疗方法，太神奇了吧！
认准了 BCR-ABL 这个 CML 的阿喀琉斯之踵，Sawyers 一研究就是十多年，也和 Druker 有过合作，所以当 STI-571 的体外实验效果喜人，又得到 FDA 批准开展试验时，他和 Druker 一拍即合：招募患者，干 [6]！
简单地说，格列卫的作用机制就是取代 ATP，从而直接掐断白血病细胞的增殖恶变
以每月每家医院招募一名患者的速度，试验缓缓启动了。就像大战前夜的士兵一样，艰难推进试验的 Druker、Sawyers 和 Lydon，以及患者们都还不知道，他们将在医学史上留下怎样的一笔。
不少患者回忆，他们在参加试验时都做好了最坏的准备，要么去作「生命中的最后一次旅行」，要么和家人团聚告别 [7]。参加这个试验，就能治愈来势汹汹的白血病？就算穿越回去这么告诉他们，也没人会信吧。
那时的 CML 治疗仍然以干扰素为主，耐药和复发司空见惯，多数患者的生存期也就是 3 年左右，想最后一搏，都没有其他药可用，索性死马当活马医吧。Druker 博士觉得，「参加试验的人们，很大程度上是抱着为后来者探路的心态。」
掌声雷鸣，青史留名
探路的星星之火，很快就成了燎原烈焰。
参加 I 期试验的 31 名患者，有 30 名在一个月内白细胞就回落到了正常水平，剩下的那一位在停用了干扰治疗的药物后，症状也很快好转，意味着 100% 的治疗起效率。而抗癌药物的临床试验中，起效率在 10-20% 徘徊才是常态……
这个天大的好消息让患者奔走相告，但得到喜讯的许多患者却发现，试验招募停止了，因为没有药了。时任诺华 CEO 的 Daniel Vasella 后来在回忆录里写道，当时诺华并没有把格列卫的开发优先对待。
「首先是格列卫并不好生产，还有就是患者人数实在不多。此外，要证明这种药物的安全性和疗效，需要投入大量资金，而如果 1000 名患者中出现一例严重的不良事件，一切就到头了。」
制药公司不是慈善机构，面对药物研发残酷的倒金字塔式淘汰，也需要权衡利弊
面对不断找上门来，带着热切期望的患者，Druker 一时也无计可施，但他给患者支了一招：请愿！如果能向诺华直接表明患者们的迫切态度，出于责任感，公司应该就会行动起来，生产更多的药物。
一位病到几乎走不动路的女患者，通过互联网发起了请愿声明，很快就有众多的 CML 患者加入了进来，这些声音被汇总成一封信寄给诺华。「这封信的作用，绝对不能被忽视。」Druker 回忆道。诺华终于开始全力协助试验的进行。
而剩下的，就是历史了。
1999 年 12 月 3 日，美国新奥尔良，第 41 届美国血液病学会年会。
STI-571 一期临床试验结果的报告现场，不只是座无虚席，连站都无处容身。但整个现场却出奇的安静，也许连一根针落地都能听见。
在 Druker 完成报告后，雷鸣般的掌声响起。
2001 年 4 月 5 日，STI-571 的 II 期试验结果登上《新英格兰医学杂志》[8]，一个月后，更名为格列卫的它，在被 FDA 正式批准的同一天，占领了《时代周刊》的封面，仅仅用时两个半月的审批，速度前无古人，恐怕也将是后无来者了。
98% 的患者用药后实现完全缓解，89% 的 5 年生存率，迟疑的理由？不存在的。
时代周刊的封面，被药物占领可真的相当少见
虽然不久之后，接受格列卫治疗的一小部分患者也出现了耐药性，但 Sawyers 带领的团队很快破解了这个难题 [9]，达沙替尼在 2006 年的获批，真正让 CML「从死刑变成了有期徒刑」，也给那些急着发了「昙花一现」之类稿子的媒体，狠狠来了一巴掌。
所以有人说，癌症治疗可以分为两个时代：前格列卫时代，和后格列卫时代。至少那位已经结婚生子，投身白血病研究的请愿女患者是这么认为的。附议。
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参考资料：
1.https://www.smithsonianmag.com/science-nature/a-triumph-in-the-war-against-cancer-1784705/
2.http://portlandinterviewmagazine.com/interviews/health/dr-brian-druker-m-d/
3.Druker B J, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr–Abl positive cells[J]. Nature Medicine, 1996, 2(5): 561.
4.Grindlinger B. Trio receives Lasker Foundation Clinical Award for breakthroughs in leukemia treatment[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2009, 119(10): 2863-2865.
5.https://www.onclive.com/publications/oncology-live/2014/march-2014/hitting-the-target-how-drukers-persistence-helped-launch-a-new-mode-of-attack
6.Nair P. Profile of Charles L. Sawyers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(25): 10033-10035.
7.https://www.statnews.com/2017/04/25/oncology-cancer-precision-medicine-gleevec/
8.Druker B J, Talpaz M, Resta D J, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(14): 1031-1037.
9.Shah N P, Tran C, Lee F Y, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor[J]. Science, 2004, 305(5682): 399-401.
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